背景与目标

• 背景：免疫介导性风湿疾病（IMRD）患者因疾病相关免疫失调和免疫抑制治疗，感染风险增加，但疫苗接种率不理想，需地区特异性指南
• 目标：为巴西成年IMRD患者提供疫苗接种的最新、基于证据且符合国情的建议，关注免疫原性、安全性和疾病活动结局

方法

任务组

• 巴西风湿病学会地方病和传染病委员会开展项目，任务组由19名风湿病学家组成，负责起草临床问题、筛选研究、提取数据、分析结果和制定建议，同时构成投票小组

关键原则与临床问题

• 确定11个临床问题，涵盖不同疫苗接种后症状发作或病情恶化风险、免疫抑制剂对疫苗反应的影响、暂时停药对疫苗反应的益处等方面

文献检索

• 基于PICO原则设计文献检索策略，检索MEDLINE、EMBASE、Central和LILACS四个数据库，无语言、日期等限制，最后检索于2024年7月进行

纳入标准与研究选择

• 纳入成年IMRD患者相关研究，排除儿科人群、非IMRD自身免疫疾病等研究，定义发作或病情恶化及疫苗反应，评估灭活和减毒活疫苗的免疫原性、安全性和对疾病活动的潜在影响

质量评估

• 两名研究者根据JBI检查表独立评估研究偏倚风险，用GRADE方法评估证据总体确定性，根据不同指标对证据质量进行分级

统计分析

• 使用森林图评估合并估计值，用Q统计量和I²统计量评估异质性，存在中高度异质性时应用随机效应模型，对患病率估计进行转换后分析，用风险比和标准化均数差等指标分析治疗效果

共识达成

• 任务组根据11个临床问题的证据制定11条建议，采用德尔菲法通过谷歌表单进行匿名投票，80%以上小组成员“同意”或“强烈同意”则达成共识

结果与建议

总体情况

• 基于系统评价和荟萃分析提供疫苗接种建议，多数建议为条件性，需个体化临床决策，所有建议均达成至少80%的一致性

具体建议

• 灭活疫苗对IMRD患者安全，不应因发作担忧而延迟接种，需共同决策，证据确定性极低，同意率100%
• 减毒活疫苗对IMRD患者似乎安全，发作率和疫苗相关感染率低，尽可能在开始免疫抑制治疗前或可暂时停药期间接种，强烈建议共同决策，证据确定性中等，同意率95%
• 尽可能在开始使用传统合成DMARDs治疗前完成接种，但治疗期间接种灭活疫苗也安全，风险低，建议患者教育和共同决策，证据确定性极低，同意率100%
• 理想情况下，在开始使用免疫抑制剂治疗前接种疫苗，不可行时可接种灭活疫苗，需仔细评估时机、免疫原性和个体风险效益平衡，通过共同决策，证据确定性极低，同意率100%
• bDMARDs（不包括利妥昔单抗）对IMRD患者灭活疫苗免疫反应影响极小，建议治疗期间接种，决策应个体化和共同决策，证据确定性极低，同意率100%
• 利妥昔单抗显著降低IMRD患者对灭活疫苗的体液反应，尽可能在开始治疗前完成接种，已接受治疗且无感染风险的患者，至少在最后一次用药6个月后接种，证据确定性极低，同意率100%
• 建议接受皮质类固醇治疗的IMRD患者使用灭活疫苗，虽可能降低免疫原性，但不影响接种，告知患者免疫反应可能降低，建议共同决策，证据确定性极低，同意率100%
• 建议接受JAKi治疗的IMRD患者使用灭活疫苗，最好在开始治疗前接种，不可行时可在单药治疗期间接种，需共同决策和个体化评估，证据确定性极低，同意率89%
• 无足够证据支持为提高疫苗反应而系统性中断免疫抑制治疗，共同决策应指导个体化方法，考虑疾病活动和治疗中断风险，证据确定性极低，同意率88.9%
• 一般建议使用可用的流感疫苗，传统和高剂量制剂均可获得时，可考虑为老年人和高度免疫抑制患者使用高剂量疫苗，通过共同决策，证据确定性极低，同意率100%
• IMRD患者乙肝疫苗接种方案应个体化，通过与患者共同决策，证据确定性极低，同意率95%

不同药物对疫苗免疫原性的影响及建议

传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）

• 对疫苗免疫原性影响
  • 甲氨蝶呤（MTX）使疫苗应答降低11%（95%CI 5%-15%）
  • 羟氯喹（HCQ）等相关研究较少
• 建议
  • 接受csDMARDs治疗患者仍推荐接种疫苗
  • 部分情况可考虑接种前暂时停用MTX优化应答

硫唑嘌呤（AZA）、霉酚酸酯（MMF）等免疫抑制剂

• 对疫苗免疫原性影响
  • AZA使疫苗应答降低7%（范围1%-16%）
  • MMF降低37%（范围21%-50%）
  • AZA + MMF + CYC降低10%（范围1%-22%）
  • 肺炎球菌疫苗应答降低42%（范围20%-58%）
• 建议
  • 理想情况在免疫抑制治疗前接种
  • 不可行时仍可接种灭活疫苗，评估时机、免疫原性和风险获益

生物改善病情抗风湿药（bDMARDs，除利妥昔单抗）

• 对疫苗免疫原性影响
  • TNF抑制剂使疫苗应答降低8%（范围1%-13%）
  • IL - 17抑制剂降低5%（范围0%-12%）
  • 阿巴西普结果不确定
• 建议
  • 治疗期间仍推荐接种，个体化评估和共同决策

利妥昔单抗（RTX）

• 对疫苗免疫原性影响
  • 显著降低灭活疫苗体液应答
  • 流感疫苗在RTX输注后4 - 12周接种，血清转化和保护率降低
  • 其他疫苗如肺炎球菌、乙肝、白喉 - 破伤风疫苗体液应答也降低
• 建议
  • 尽可能在RTX治疗前完成免疫接种
  • 已接受RTX且无感染风险患者，至少在最后一剂RTX后6个月接种灭活疫苗

糖皮质激素

• 对疫苗免疫原性影响
  • 使疫苗应答降低18%（风险比0.82；95%CI 0.77 - 0.87）
• 建议
  • 治疗期间仍推荐接种灭活疫苗
  • 告知患者免疫应答可能降低，共同决策

janus激酶抑制剂（JAKi）

• 对疫苗免疫原性影响
  • 可能降低某些疫苗免疫应答，单药治疗且不联用糖皮质激素时效果较好
  • 如13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）、破伤风类毒素、肺炎球菌和流感疫苗等
• 建议
  • 治疗前接种，尤其是预防严重感染的疫苗
  • 不可行时可在单药治疗期间接种，个体化评估和共同决策

免疫抑制治疗中断

• 证据情况
  • 两项韩国随机临床试验评估MTX或JAKi临时停药，汇总分析无显著差异
  • 无MMF停药相关合格研究
• 建议
  • 不建议常规为改善疫苗应答中断免疫抑制治疗
  • 共同决策，考虑疾病活动和停药风险

流感疫苗

• 证据情况
  • 无IMRD患者常规与高剂量流感疫苗直接对比研究
  • 间接证据显示高剂量疫苗有免疫原性优势
• 建议
  • 一般推荐接种
  • 有高剂量疫苗时，老年人和高度免疫抑制患者可考虑，共同决策

乙肝疫苗

• 证据情况
  • IMRD患者免疫应答可能欠佳
  • 双剂量或四剂量方案效果无明确证据
• 建议
  • 个体化决策，考虑患者因素、免疫应答预测因素、免疫接种益处和安全性，共同决策

结论

• 这些建议为巴西IMRD患者改善疫苗接种策略提供了量身定制的指导，临床决策应个体化，考虑疾病活动、治疗方案、疫苗可用性和患者偏好，共同决策对提高疫苗接种率和以患者为中心的预防保健至关重要